SINDROM NEFROTIK

         I. PENDAHULUAN
        Sindrom nefrotik (SN) adalah sekumpulan manifestasi klinis yang ditandai oleh proteinuria masif (lebih dari 3,5 g/1,73 m² luas permukaan tubuh per hari), hipoalbuminemia (kurang dari 3,5 g/dl), edema anasarka, hiperlipidemia, lipiduria, hiperkoagulabilitas. Berdasarkan etiologinya, SN dapat dibagi menjadi SN primer (idiopatik) yang berhubungan dengan kelainan primer glomerulus dengan sebab tidak diketahui dan SN sekunder yang disebabkan oleh penyakit tertentu. Saat ini gangguan imunitas yang diperantarai oleh sel T diduga menjadi penyebab SN. Hal ini didukung oleh bukti adanya peningkatan aktivasi sel T dalam darah perifer pasien SN yang mencerminkan kelainan imunitas yang diperantarai sel T.⁽⁵⁾

Kelainan histopatologi pada SN primer meliputi nefropati lesi minimal,nefropati membranosa, glomerulo-sklerosis fokal segmental, glomerulonefritis membrano-proliferatif. Penyebab SN sekunder sangat banyak, di antaranya penyakit infeksi, keganasan, obat-obatan, penyakit multisistem dan jaringan ikat, reaksi alergi, penyakit metabolik, penyakit herediter-familial, toksin, transplantasi ginjal, trombosis vena renalis, stenosis arteri renalis, obesitas masif. Di klinik (75%-80%) kasus SN merupakan SN primer (idiopatik). Pada anak-anak (<16 tahun) paling sering ditemukan nefropati lesi minimal (75%-85%) dengan umur rata-rata 2,5 tahun, 80% < 6 tahun saat diagnosis dibuat dan laki-laki dua kali lebih banyak daripada wanita. Pada orang dewasa paling banyak nefropati membranosa (30%-50%), umur rata-rata 30-50 tahun dan perbandingan laki-laki dan wanita 2 : 1. Kejadian SN idiopatik 2-3 kasus/100.000 anak/tahun sedangkan pada dewasa 3/1000.000/tahun. Sindrom nefrotik sekunder pada orang dewasa terbanyak disebabkan oleh diabetes mellitus.⁽⁵⁾

II.            PATOGENESIS DAN PATOFISIOLOGI

Pemahaman patogenesis dan patofisiologi sangat penting dan merupakan pedoman pengobatan rasional untuk sebagian besar pasien SN.

Proteinuria merupakan kelainan dasar SN. Proteinuria sebagian besar berasal dari kebocoran glomerulus (proteinuria glomerular) dan hanya sebagian kecil berasal dari sekresi tubulus (proteinuria tubular). Perubahan integritas membrana basalis glomerulus menyebabkan peningkatan permeabilitas glomerulus terhadap protein plasma dan protein utama yang diekskresikan dalam urin adalah albumin.⁽⁵⁾

Proteinuria disebabkan peningkatan permeabilitas kapiler terhadap protein akibat kerusakan glomerulus. Dalam keadaan normal membrane basal glomerulus (MBG) mempunyai mekanisme penghalang pertama berdasarkan ukuran molekul (size barrier) dan yang kedua berdasarkan muatan listrik (charge barrier). Pada SN kedua mekanisme penghalang tersebut ikut terganggu. Selain itu, konfigurasi molekul protein juga menentukan lolos tidaknya protein melalui MBG.⁽¹⁾

Proteinuria dibedakan menjadi selektif dan non-selektif berdasarkan ukuran molekul protein yang keluar melalui urin. Proteinuria selektif apabila protein yang keluar terdiri dari molekul kecil misalnya albumin, sedangkan non-selektif apabila protein yang keluar terdiri dari molekul besar seperti immunoglobulin. Selektivitas proteinuria ditentukan oleh keutuhan struktur MBG.⁽¹⁾

Hipoalbuminemia disebabkan oleh hilangnya albumin melalui urin dan peningkatan katabolisme albumin di ginjal. Sintesis protein di hati biasanya meningkat (namun tidak memadai untuk mengganti kehilangan albumin dalam urin), tetapi mungkin normal atau menurun. Pada SN dapat diterangkan dengan teori underfill dan overfill. Underfill menjelaskan bahwa hipoalbuminemia merupakan faktor terjadinya edema pada SN. Hipoalbuminemia menyebabkan penurunan tekanan onkotik plasma sehingga cairan bergeser dari ekstraseluler ke jaringan interstisium dan terjadi edema. Overfill menjelaskan bahwa retensi natrium oleh ginjal menyebabkan cairan ekstraseluler keluar sehingga terjadi edema. Penurunan laju filtrasi glomerulus akibat gangguan ginjal akan menambah retensi natrium dan edema. Kedua teori tersebut dapat ditemukan secara bersama pada pasien SN. Faktor asupan natrium, efek diuretik atau terapi steroid, derajat gangguan ginjal, jenis lesi glomerulus dan keterkaitan dengan penyakit jantung akan menentukan mekanisme mana yang lebih berperan.^(1,5)

Hiperlipidemia disebabkan oleh kolesterol serum, Very Low Density Lipoprotein (VLDL), Low Density Lipoprotein (LDL), Trigliserida meningkat sedangkan High Density Lipoprotein (HDL) dapat meningkat, normal atau menurun. Mekanisme hiperlipidemia pada SN dihubungkan dengan peningkatan sintesis lipid dari lipoprotein hati dan menurunnya katabolisme. Semula diduga hiperlipidemia merupakan hasil stimulasi non-spesifik terhadap sintesis protein oleh hati. Karena sintesis protein tidak berkorelasi dengan hiperlipidemia disimpulkan bahwa hiperlipidemia tidak langsung diakibatkan oleh hipoalbuminemia. Hiperlipidemia dapat ditemukan pada SN dengan kadar albumin mendekati normal dan sebaliknya pada pasien dengan hipoalbuminemia didapatkan kadar kolesterol normal.^(1,5)

Lipiduria dapat disebabkan oleh lemak bebas (oval fat bodies) akibat akumulasi lipid pada debris sel yang sering ditemukan pada sedimen urin. Sumber lemak ini berasal dari filtrat lipoprotein melalui membrana basalis glomerulus yang permeabel. Lipiduria lebih dikaitkan dengan proteinuria daripada dengan hiperlipidemia.^(1,5)

Edema Dahulu diduga edema disebabkan penurunan tekanan onkotik plasma akibat hipoalbuminemia dan retensi natrium. Hipovolemi menyebabkan peningkatan renin, aldosteron, hormon antidiuretik dan katekolamin plasma serta penurunan Atrial Natriuretic Peptide (ANP). Pemberian infus albumin akan meningkatkan volume plasma, meningkatkan laju filtrasi glomerulus dan ekskresi fraksional natrium klorida dan air yang menyebabkan edema berkurang. Peneliti lain mengemukakan teori overfill. Bukti adanya ekspansi volume adalah hipertensi dan aktivitas renin plasma yang rendah serta peningkatan ANP.

Beberapa penjelasan berusaha menggabungkan kedua teori ini, misalnya disebutkan bahwa pembentukan edema merupakan proses dinamis. Didapatkan bahwa volume plasma menurun secara bermakna pada saat pembentukan edema dan meningkat selama fase diuresis.⁽⁵⁾

Hiperkoagulabilitas disebabkan oleh hilangnya antitrombin (AT) III, protein S, C dan plasminogen activating factor dalam urin dan meningkatnya faktor V, VII, VIII, X, trombosit, fibrinogen, peningkatan agregasi trombosit, perubahan fungsi sel endotel serta menurunnya faktor zimogen (faktor IX, XI).⁽⁵⁾

Kerentanan terhadap infeksi terjadi akibat defek imunitas humoral, selular dan gangguan sistem komplemen. Penurunan kadar imunoglobulin IgG, IgA dan gamma globulin karena kehilangan lewat ginjal yang terbuang melalui urin, penurunan sintesis dan peningkatan katabolisme menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap infeksi bakteri berkapsul seperti Streptococcus pneumonia, Klebsiella, Haemophilus. Pada SN juga terjadi gangguan imunitas yang diperantarai sel T. Sering terjadi bronkopneumonia dan peritonitis.^(1,5)

III.            DIAGNOSIS

            Diagnosis ditegakkan berdasarkan gejala dan hasil pemeriksaan laboratorium. Pemeriksaan laboratorium terhadap air kemih menunjukkan kadar protein yang tinggi.  Terdapat proteinuria terutama albumin (85 – 95%) sebanyak 10 –15 gr/hari. Ini dapat ditemukan dengan pemeriksaan Essbach. Selama edema banyak, diuresis berkurang, berat jenis urine meninggi. Sedimen dapat normal atau berupa toraks hialin, dan granula lipoid, terdapat pula sel darah putih. Konsentrasi albumin dalam darah adalah rendah karena protein vital ini dibuang melalui air kemih dan pembentukannya terganggu. Kadar natrium dalam air kemih adalah rendah dan kadar kalium dalam air kemih adalah tinggi. Konsentrasi lemak dalam darah adalah tinggi, kadang sampai 10 kali konsentrasi normal. Kadar lemak dalam air kemih juga tinggi. Bisa terjadi anemia. Faktor pembekuan darah bisa menurun atau meningkat. Analisa air kemih dan darah bisa menunjukkan penyebabnya. Jika penderita mengalami penurunan berat badan atau usianya lanjut, maka dicari kemungkinan adanya kanker. Biopsi ginjal terutama efektif dalam mengelompokkan kerusakan jaringan ginjal yang khas.^(4,6)

IV.            GEJALA KLINIS

Gejala awalnya bisa berupa :

- berkurangnya nafsu makan

- pembengkakan kelopak mata

- nyeri perut

- pengkisutan otot

- pembengkakan jaringan akibat penimbunan garam dan air

- air kemih berbusa.⁽⁴⁾

            Perut bisa membengkak karena terjadi penimbunan cairan dan sesak nafas bisa timbul akibat adanya cairan di rongga sekitar paru-paru (efusi pleura). Gejala lainnya adalah pembengkakan lutut dan kantung zakar (pada pria). Pembengkakan yang terjadi seringkali berpindah-pindah ; pada pagi hari cairan tertimbun di kelopak mata dan setalah berjalan cairan akan tertimbun di pergelangan kaki. Pengkisutan otot bisa tertutupi oleh pembengkakan. Pada anak-anak bisa terjadi penurunan tekanan darah pada saat penderita berdiri dan tekanan darah yang rendah (yang bisa menyebabkan syok). Tekanan darah pada penderita dewasa bisa rendah, normal ataupun tinggi.⁽⁴⁾

            Produksi air kemih bisa berkurang dan bisa terjadi gagal ginjal karena rendahnya volume darah dan berkurangnya aliran darah ke ginjal. Kadang gagal ginjal disertai penurunan pembentukan air kemih terjadi secara tiba-tiba. Kekurangan gizi bisa terjadi akibat hilangnya zat-zat gizi (misalnya glukosa) ke dalam air kemih. Pertumbuhan anak-anak bisa terhambat. Kalsium akan diserap dari tulang. Rambut dan kuku menjadi rapuh dan bisa terjadi kerontokan rambut. Pada kuku jari tangan akan terbentuk garis horisontal putih yang penyebabnya tidak diketahui.⁽⁴⁾

Lapisan perut bisa mengalami peradangan (peritonitis). Sering terjadi infeksi oportunistik (infeksi akibat bakteri yang dalam keadaan normal tidak berbahaya). Terjadi kelainan pembekuan darah, yang akan meningkatkan resiko terbentuknya bekuan di dalam pembuluh darah (trombosis), terutama di dalam vena ginjal yang utama. Di lain pihak, darah bisa tidak membeku dan menyebabkan perdarahan hebat. Tekanan darah tinggi disertai komplikasi pada jantung dan otak paling mungkin terjadi pada penderita yang memiliki diabetes dan penyakit jaringan ikat.⁽⁴⁾

V.            PENATALAKSANAAN

            Pengobatan SN terdiri dari pengobatan spesifik yang ditujukan terhadap penyakit dasar dan pengobatan non-spesifik untuk mengurangi proteinuria, mengontrol edema dan mengobati komplikasi.

§  Diuretik disertai diet rendah garam dan tirah baring dapat membantu mengontrol edema,

§  Furosemid oral 40 mg/hari dapat diberikan dan bila resisten dapat dikombinasi dengan Tiazid, Metalazon, dan atau Asetazolamid untuk mengurangi edema,

§  Kontrol proteinuria dapat memperbaiki hipoalbuminemia dan mengurangi resiko komplikasi yang ditimbulkan,

§  Pembatasan asupan protein 0,8-1,0 g/kg BB/hari dapat mengurangi proteinuria,

§  Obat penghambat enzim konversi angiotensin (ACE-Inhibitors) → captopril, lisinopril dan enalapril dosis rendah, serta antagonis reseptor angiotensin II (Angiotensin II Receptor Antagonist) dapat menurunkan tekanan darah dan kombinasi keduanya mempunyai efek aditif dalam menurunkan proteinuria,

§  Obat penurun lemak golongan statin seperti Simvastatin, Pravastatin dan Lovastatin dapat menurunkan kadar kolesterol LDL, trigliserida dan meningkatkan kolesterol HDL,

§  Angiotensin Reseptor Blocker (ARB) ternyata juga dapat memperbaiki proteinuria karena menghambat inflamasi dan fibrosis interstisium, menghambat pelepasan sitokin, faktor pertumbuhan, adesi molekul akibat kerja angiotensin II lokal pada ginjal. Kombinasi ACE-Inhibitors dan ARB dilaporkan memberi efek anti-proteinuria lebih besar pada glomerulonefritis primer dibandingkan pemakaian ACE-Inhibitors atau ARB saja,

§  Pemberian NSAID dapat mengurangi kadar fibrinogen dan mencegah agregasi trombosit → Indometasin 3x50 mg,

§  Untuk mencegah penyulit hiperkoagulabilitas yaitu tromboemboli yang terjadi pada kurang lebih 20% kasus SN maka digunakan Dipiridamol (3x75 mg) atau Aspirin (100 mg/hari) sebagai anti agregasi trombosit dan deposisi fibrin/trombus. Selain itu obat-obat ini dapat mengurangi secara bermakna penurunan fungsi ginjal dan terjadinya gagal ginjal tahap akhir,

§  Antibiotik diberikan jika ada infeksi,

§  Obat untuk mengatasi auto-imun pada penderita SN yang dipakai adalah :

1.      Siklofosfamid (dosis berkisar 1,5-3 mg/kg BB/hari) → pada SN anak yang sering kambuh dengan terapi kortikosteroid, Siklofosfamid dapat mempertahankan remisi yang dihasilkan kortikosteroid. Obat ini dapat menghasilkan imunosupresi bila diberikan sebelum maupun sesudah adanya perangsangan oleh Ag,

2.      Glukokortikoid seperti Prednisolon dan Prednison (dosis prednison 1-2 mg/kg BB secara oral atau parenteral) → mekanisme kerjanya adalah merusak limfosit imunokompeten (limfolitik) dan harus diberikan sebelum fase induksi yaitu sebelum terjadi perangsangan oleh Ag,

3.      Siklosporin A (dosis berisi larutan 100 mg/ml pelarut 12,5% etanol dalam minyak) → mempunyai kemampuan yang selektif dalam menghambat sel T. siklosporin harus diberikan sebelum sel T berproliferasi. Obat ini juga bekerja menghambat proses diferensiasi dan proliferasi sel imunokompeten. Harus diberikan dalam fase induksi.^(1,2,4,5,6)

VI.            KOMPLIKASI

1.      Tromboemboli

2.      Hipovolemia

3.      Gagal ginjal

4.      Anemia

5.      Hiperkolesterolemia

6.      Infeksi Pneumococcus.⁽³⁾

VII.            PROGNOSIS

            Prognosisnya bervariasi, tergantung kepada penyebab, usia penderita dan jenis kerusakan ginjal yang bisa diketahui dari pemeriksaan mikroskopik pada biopsi. Gejalanya akan hilang seluruhnya jika penyebabnya adalah penyakit yang dapat diobati (misalnya infeksi atau kanker) atau obat-obatan. Prognosis biasanya baik jika penyebabnya memberikan respon yang baik terhadap kortikosteroid. Anak-anak yang lahir dengan sindroma ini jarang yang bertahan hidup sampai usia 1 tahun, beberapa diantaranya bisa bertahan setelah menjalani dialisa atau pencangkokan ginjal. Prognosis yang paling baik ditemukan pada sindroma nefrotik akibat glomerulonefritis yang ringan ; 90% penderita anak-anak dan dewasa memberikan respon yang baik terhadap pengobatan. Jarang yang berkembang menjadi gagal ginjal, meskipun cenderung bersifat kambuhan. Tetapi setelah 1 tahun bebas gejala, jarang terjadi kekambuhan.⁽⁴⁾

            Sindroma nefrotik akibat glomerulonefritis membranosa terutama terjadi pada dewasa daripada 50% penderita yang berusia diatas 15 tahun, penyakit ini secara perlahan akan berkembang menjadi gagal ginjal. 50% penderita lainnya mengalami kesembuhan atau memiliki proteinuria menetap tetapi dengan fungsi ginjal yang adekuat. Pada anak-anak dengan glomerulonefritis membranosa, proteinuria akan hilang secara total dan spontan dalam waktu 5 tahun setelah penyakitnya terdiagnosis. Sindroma nefrotik familial dan glomerulonefritis membranoproliferatif memberikan respon yang buruk terhadap pengobatan dan prognosisnya tidak terlalu baik. Lebih dari separuh penderita sindroma nefrotik familial meninggal dalam waktu 10 tahun. Pada 20% pendeita prognosisnya lebih buruk, yaitu terjadi gagal ginjal yang berat dalam waktu 2 tahun. Pada 50% penderita, glomerulonefritis membranoproliferatif berkembang menjadi gagal ginjal dalam waktu 10 tahun. Pada kurang dari 5% penderita, penyakit ini menunjukkan perbaikan.⁽⁴⁾