OBAT MOOD STABILITATOR

      Mood stabilitator adalah kelompok obat yang secara primer digunakan untuk penanganan penyakit manik-depresif , efektif untk mania akut, tdk utk depresi akut. Terdiri atas Lithium dan Antikonvulsan yaitu Valproat dan Carbamazepin. Obat antikonvulsan terbaru  dan antipsikotik atypical seperti closapine juga menjanjikan  sebagai mood  stabilitator pada sbg kecil percobaan klinis. Obat lainnya  seperti verapamil Ca chanel Bloker juga bersifat mood stabilitator sama baiknya dengan Clonasepan yg merupakan Benzodiasepin potensi tinggi  yang juga bersifat mood stabilitator .

         Penggunaan kombinasi mood stabilizator diperimbangkan jika penggunaan tunggal tidak memberikan respon yang optimal, kombinasi harus di beri perhatian pada timbulnya toksititas, dgn memonitor level darah obat kombinasi tersebut. Suatu kesalahan yg umum pd polifarmasi pada bipolar adalah memberikan ps AD yg terlalu lama,yg  bresiko minduksi atau pemeliharaan keadaan mania.

1. LITHIUM

    Lithium adalah zat padat yang paling ringan pada table periodik, zat aktif  psikofarmakologik dalam bentuk kation. Ditemukan scr tak sengaja oleh Code pd thn 1949 saat di gunakan sbg efek penenang pd binatang dan kemudian dicobakan pada 10 pasien mania. 1970 digunakan di AS setelah tertunda akibat timbulnya keracunan Li pd 1940 an pd penggunan sbg pengganti garam.

Farmakologi

       Tablet dan kapsul Li tersedia sebagai garam karbonat yang sedikit mengiritasi traktus GI daripada Klorida, tiap 300 mg tablet berisi 8 mmol Li. Karena ion tunggal maka sama dgn 8 mEq. Tersedia sebagai sirup lithium sitrat.

     Ekskresi di ginjal maksimal pd bbrp jam pertama setelah kadar puncak dicapai bekerja lebih lambat beberapa hari kemudian. Pada orang dewasa sehat eliminasi waktu paruh Li 24⁺8 jam, pd ps tua eliminasi waktu paruh mungkin memanjang , juga mungkin meningkat pada disfungsi renal, kehamilan meningkatkan klirens Li.

Mekanisme Kerja

         Li memiliki efek akut dan kronik pd pelepasan serotonin dan norepinefrin dari ujung saraf, pada konsentrasi yng lebih tinggi memiliki efek pada pompa ion transmembran.Mekanisme kerja Li yg terbaru saat ini adalah hipotesis deplesi inosital dan kerja Li pd jalur kecil wnt.

Indikasi

       Li efektif pada pengobatan gangguan bipolar baik untuk mania akut maupun untuk pencegahan kambuhnya mania.

Gangguan Bipolar

      Li adalah pengobatan yang paling baik dan efektif utk gangguan bipolar. Li tidak secara penuh pada semua fase , efektif untuk mania akut dan mencegah kekambuhan mania, efektif sedang pada pencegahan kekambuhan depresi dan tidak adekuat untuk pengobatan depresi akut. Untuk episode depresif  Li di kombinasi dengan obt lain. Selama mania akut kombinasi dgn AP dan BZ sering bermanfaat. Selama episode depresi akut  penggunaan AD sering di indikasikan, karena  kekompleksitasnya maka gangguan bipolar diobatai secara terpisah spt di bawah ini :

Mania Akut

         Li adalah pengobatan yg efektif pd episode mania  lebih efektif dari pd AP yg di pakai untuk terapi tunggal untuk mengobati mania akut.Li digunakan tunggal jika gjl mania tdk terlalu berat, jika mania berat/hebat respon terapeutik Li melambat.Jadi awalnya pd pengobatan mania akut , AP sering digunakan sbg tambahan , efektif diberikan dlm dosis penuh AP (8-10 mg hlp), BZ digunakan jika sedasi tambahan diperlukan dalam pegobatan awal mania akut (lorazepam 1-2 mg atau klonazepam 0,5 mg tiap 2 jam). Verapamil  Ca chabel bloker dpt digunakan utk mania akut, baik sbg obat tunggal, kombinasi dngn Li atau AP dan dipakai utk pengobatan propilaksis serangan spt valproat, CBZ, gabapentin

Mania refrakter terhadap pengobatan

       Kombinasi  Valproat – CBZ pd ps refrakter Li atau intoleransi  Li telah dilaporkan sukses, Biasanya dosis valproat ditingkatkan tau dosis CBZ di turunkan jika kombinasi ini digunakan. Episode yg sgt berat dari mania yg tdk berespon terhadap pengobatan  dapat berespo thdp therapy ECT , remisi sering terjadi setelah 6 kali pengobatan, krn gg bipolar memerlukan profilaksis jangka pjng yg tdk dapat di berikan pd ECT . ECT aman dan efektif pd ps yg menerima Li atau AP, valproat atau CBZ akan meningkatkan ambang serangan.

Depresi bipolar akut

     Pengobatan AD pd ps bipolar memberikan pencetus timbulnya mania atau hipomania atau mempengaruhi siklus cepat, jadi aturannya bhw pengobatan depresi bipolar dgn AD digunakan bersama  antimania berbeda dngn ps uniplar.Jika psikosis ada selama episode depresif suatu obat AP atau ECT dpt dipertimbangkan.

Episode campuran

Propilaksis pd gg bipolar

     GG bipolar diobati dgn pandangan longitudinal bhwpasien akan menderita rekuren, Li dpt menurunkan frekwensi dan beratnya rekuren pd maniak dan depresi, Li tdk menghilangkan rekurensi, Li lbh efektif mencegah manic daripada rekurensi depresi.Li kurang efektif pd pasien dgn riwayat rekurensi yg sering(lbh dari 3 kali setahun), penghentiancepat dari Li memicu (predisposisi) ke relaps manic yg dini(sugestif rebound fenomen).

   Profilaksis dilakukan dgn moodstabilizer atau obat lainya (LI,CBZ,GBP,atau Lamotrigine), obat AP tambahan yg digunakan pd episode akut harus di tapering dan dihentikan, AP atypical lbh disukai utk meminimalkan resiko ES termasuk TD, Closapine tlh terbukti efikasinya utk ps refrakter.

Penambahan AD harus di tapering dan distop jika mungkin, profilaksis dilanjutkan dgn moodstabilitator.

     Ps yg gagal propilaksis dgn Li setelah 6- 12 bln pengobatan, terpi alternatif harus dimulai, umumnya valproat atau dikombinasi dgn Li. Penambahan antikonvulsan terbaru utk monoterapi atau atau kombinasi memberian 50% hasil pd ps resisten.Penggunaan CBZ utk propilaksis jangka pjg krng di dukung data.

Profilaksis Gangguan bipolar siklus cepat

       Lebih dari 3 kali rekurens dalam setahun sbg siklus yng cepat , memiliki respon yg kurang terhadap pengobatan Li, terdapat bukti bhw valproat lebih baik utk pengobatan lini pertama utk kasus ini.

Depresi Unipolar Akut

       Li sbg obt tunggal memperlihatkan efek antidepresan pd beberapa ps bipolar, tapi tidak efektif utk pengobatan depresi unipolar, penggunannya hanya utk regimen tambahan.

2. PENGGUNAAN ANTIKONVULSAN

      Ada dua macam AK yg terbukti berhasil untuk terapi keluhan afektif bipolar, yg lain msh diteliti. CBZ adakah AK yg pertama digunakan untuk mania, tapi saat ini dokter lebih menyukai as valproat dan lebih diterima utk pengobatan gangguan bipolar.

    Sepert Li baik as valproat dan CBZ lebih efektif  mengobati dan mencegah episode mania daripada episode depresif. Phenitoin dan barbiturate  tidak memiliki efek sbg mood stabilizer yg dipakai  utk penanganan gg bipolar, antikonvulsan lainnya masih dlm penelitian utk dipakai di psikiatri. Clonazepan  efektif pada gg panik dan dipakai sbg terapi adjuvan pd ps gg bipolar dan psikotik yg membutuhkan  ansiolitik dan sedasi sbg terpi tambahan.

VALPROAT

       Valproat sama efektifnya dgn Li dalam pengobatan gangguan bipolar.Awalnya di pakai sbg antikonvuksan dan efektif utk mengontrol petit mal, mioklonik dan kejang tonik-klonik umum. Kurang efektif untuk kejang fokal  dgn atau tanpa keluhan Kompleks. Obat ini diakui oleh FDA pd thn 1995 utk pengobatan mania akut. Valproat Lebih superior dari Li siklus cepat dan disphorik mania. di pilih sebagi lini pertama terapi mania oleh banyak dokter.

Farmakologi

Sediaan btk kapsul atau sirup, divalproat sodium  sbg btk enteric-coated yg mengandung as valproit dan natrium valproit.baik as valproit dan valproeks dlm btk ion valproat.

As valproat diserap cepat stlh penberian oral, mencapai puncaknya 1 – 2 jam jika perut kosong, 4 – 5 jam jika bersamaan dgn makanan.Divalproat sodium diabsorbsi lbh lambat puncak dlm serum 3 – 8 jam. Di plasma VA 80 -95 % terikat protein, cepat dimetabolisme di hati , metabolit aktif blm diketahui.Dpt berinteraksi dengan obat lainya yang terikat dgn protein dan di metabolisme di hati.VA eliminasi singkat dgn wkt paruh 8 jam yg dipakai 3 kali sehari pd epilepsi, di berikan dosis terbagi pd gg bipolar. Sedikit hubungan antara level serum dgn efek anti manik , tp level  50 – 150 ug/mL dianjurkan, level serum di ukur dgn immunoassay atau khromatografi gas.

Mekanisme kerja pd gg bipolar dan epilepsi tidak diketahui, tp VA meningkatka level sinaps dr GABA yg bekerja menghambat neurotrasmiter di otak.

Penggunaan Psikiatri

gangguan Bipolar

Terapi lini pertama gg bipolar, jika gagal di kombinasi dgn Li, CPZ dan obt lainnya.

VA baik ditoleransi  dari Li dan tdk spt CPZ toleransi dgn Valproat jarang.digunakan sbg propilaksis jgk panjang , lbh efektif mencegah kambuhnya manik dripada depresi. Tidak digunakan sbg antidepresan, tp dpt mngurangi resiko mania pd ps bipolar yg mendapat terapi AD .

Gangguan Skizoafektif

Valproat mungkin menggantikan Li pd mood stabil atau episode mania pd gg skizoafektif, tp tidak efektif  pd episode depresif.

Indikasi lainnya

Sbg terapi alternatif utk penanganan alkohol witdrawl.

Penggunaan Terapi

Terapi VA di mulai perlahan-lahan utk meminialkan ES. Diawali dosis 250 mg plg baik diberikan  dgn makanan, ditingkatkan scr bertahap sp 250 mg 3 kali sehari, Dosis lanjutan sp 1800 mg per hari.Efek antimnia  Nampak setelah 1 – 3 minggu stlh target level tercapai.

Pendekatan alternative utk memulai terapi yaitu 20-30 mg/kgBB, onset pengurangan gjl mania lebih cepat, bbrapa hari setelah memulai pengobatan. Efek propilaksis VA lbh berjangka pjg jika dibandingkan dgn LI.

Pengunaan untuk kehamilan

Tidak ada penelitian yg baik pd kehamilan, ttp terdapat hubungan yg bermakna thdp malformasi kongenital spt spina bifida.defek neural tube meningkat 5% pd wanita yg mendapat V pd trimester pertama kehamilan.Suplemen folat dpt menurunkan resiko.

Perubahan fungsi pembekuan darah dpt mengancam ibu dan janin pada akhir kehamilan dan persalinan. Terapi alternatif yg lebih aman berupa ECT dan AP potensi tinggi.Sekresi di ASI pd konsentrasi 1 – 10 % . ES pd perkembangan masa kanak-kanak tdk diketahui.

Efek samping dan toksisitas

Hepatotoksik, neurotoksik, hematotoksik, idiosinkrasi berat, overdosis.

Interaksi Obat

Interaksi farmakodinamik dgn obt psikotropik, spt CBZ, Li, dan AP yang  bspt toksi pd SSP.

Interaksi farmakokinetik dgn menghambat metabolisme obat yg dioksidasi  di hati , shg terjadi peningkatan obt AD siklik dan mungkin jg SSRI, phenitoin, phenobarbital dan obt lainnya.

Konsentasi VA menurun oleh obt yg menginduksi enzim mikrosomal hepatik spt CBZ, meningkat oleh obt yg menghambat enzim mikrosomal hepatik spt SSRI.

Krn sebagian di eliminasi mllui urine sbg ketometabolit, dpt slh interpretasi pd tes ketone urine.

CARBAMAZEPIN

Antikonvulsan imunostabiizer yg scr struktu mirip dgn imipramine AD trisiklik.

Drug of choice utk epilepsi patial dgn atau tanpa gejala kompleks, juga efektif utk kejang umum primer. Juga utk neuralgia trigeminal dan juga gejala  nyeri neuropati lainnya.

Efektif utk mania akut, sama efektif dgn LI, juga utk propilaksis jangka panjang ps bipolar.meskipun refrakter thd LI.

Farmakologi

Sediaan oral 100 dan 200 mg tablet dan sirup, btk perenteral tdk tersedia.

Diabsorbsi lambat, level puncak dicapai 4 – 8 jam atau lebih lambat, btk slow-release lbh stabil dlm konsentrasi serum disbanding btk tablet.

Kurang larut dlm cairan lambung , 15 – 25 % dieksresikan melalui faces btk utuh.efek makanan thdp absorbs kurang berarti, 65 -85 % terikat protein dlm darah.

Level terapi utk epilepsy 4 – 12 ug/ml , batas bawah efektif utk  kjg tonik klonik, batas atas efektif utk kejang partial dgn atau tanpa kjg tonik klonik.

Untuk bipolar level darah 8 – 12 mg/ml merpkan efikasi terapi.

CBZ dimetabolisme di hati, 10-,11-epoxide adalah hasil metabolit yg mrpkn suatu antikonvulsan, tdk diketahui sbg zat antimanik.

Waktu paruh pd dosis tgl dgn org normal 18 -55 jam, dosis ulangan menurun 5 – 20 jam (lbh pjg pd org tua), penurunan ini terjadi krn induksi obat dr metabolitme sendiri olh enzim P450 hepar (efek aotoinduksi).

Iduksi jg oleh obt antikonvulsan; phenytoin, phenobarbital dan primidone yg mengakibatkan kdr serum lbh rendah.

Mekanisme Kerja

Ada dua meknisme yg di kenal; pembukaan chanel sodium sensitiv-voltase  adlh pusat dari mekanisme potensial aksi neuron.Chanel menjadi tdk aktif sementara stlh digunakan , CBZ terikat pd keadan inaktif dr chanel natrium, menghambat scr berulang aksi potensial; CBZ mempengaruhi didaerah chanel natrium pd badan sel neuron. Jg memblok chanel nNa di presinaps shg depolarisasi terhambat  pd ujung presinap . Akibat efek depolarisasi  darii potensial aksi Na di hambat, Ca chanel di hambat scr sekunder, hasilnya berkurang masuknya Ca  ke ujng presinap. Mekanisme ini dpt menjelaskan pengobatan epilepsi, untuk gg mood tidak diketahui.

Indikasi

Akut Mania

Efektif utk pengobatan mania akut, tp blm jelas keefektipannya spt Li dan Valproat.

Akut mania dosis efektif 100 mg/hari (200 – 1800 mg/hari), stlh dosis terapi tercapai perlu diobservasi dgn telti sebab beberapa minggu dpt tjd induksi olh metabolisme sendiri.Dosis  gg bipolar blm ada dpt dipakai dosis epilepsi.

Mania ringan CBZ tunggal mungkin adekuat, Episode mania berat dibutuhkan AP atau BZ  cpat mengendalikan  gjl mania.Hlp 8 – 10 mg/hari  biasanya efektif, dosis lbh tinggi resiko ES , jika mungkin dilakukan tapering dan dihentikan jika gjl akut tlh hilang disertai maintenens CBZ saja.

Terapi kombinasi  dgn LI atau VA efektip pd pasien mania akut yg refrakter.

Propilaksis bipolar

Propilaksis kekambuhan gg bipolar , jangka panjang.Dosis  belum ditentukan, bisa memakai dosis spt mania akut diturunkan jika tbl ES.

Lbh efektif utk propilaksis mania daripada propilaksis depresi.

 GG bipolar tipe rapid-cycling

Li tdk efektif utk rapid cycling dari gg bipolar, CBZ lbh efektif dari Li.

Depresi  akut

Tdk efektif sbg antidepresan, spt LI da VA dpt menginduksi mania  pd ps depresi bipolar yg sedang di terapi AD.

Psikotik atypical : skizoafektif dan skizophreniform

Bisa utk ps skizoafektif khususnya dngn gjl manik atau utk ps skizophreniform. CBZ dipkai utk ps tdk berespon atau intoleransi LI.

Nyeri neuropati

Terapi pilihan neuralgia trigeminus (tic douloureux) dan gjl yng berkaitan dgn nervus glossopharing. Lebih efektif dari phenitoin dan clonazepam benzodiasepin high poten.

Efektif utk nyeri neuropati akibat neuropati diabetic, multiple sklerosis, neuralgia postherpes.

Dimulai dosis rendah (100 mg 3 x sehari) dan ditngkatkan scr perlahan ( 400 – 800 mg perhari)

Detoksifikan

Utk alcohol withdrawl, 800 mg perhari sama efektif dgn oksazepam 120 mg/hari.

200 -  800 mg/hr utk withdrawl alprazolam dan benzodiazepim lainnya.

Kejang

Efektif	Tidak efektif
Simple partial Compleks partial Tonik-klonik umum Campuran	Genralized absence

  

Pengguanaan Terapi

Sblm di obati dgn CBZ perlu di periksa riwayat  medis dan pem fisIk dari riwayat discrasia darah atau penyakit hati. Tes lab spt CBC dgn platelet , tes fungsi hati dan ginjal.Adanya  Kelainan darah dpt meningkatkan resiko discrasia darah parah.

Ps dgn kel hepar diberikan 1/3 – ½ dari dosis normal, lebih lama dari biasanya (5 – 7 hari).

Umur lebih 12 thn dimulai 200 mg 1 atau 2 kali sehari kemudian dinaikkan tdk lebih dari 200 mgsetiap 2 – 4 hari.

Ps dirawat dgn mania akut dosis dpt dinaikkan tiap hari 200 mg sampai 800-100 mg jika tdk ada ES.

Dosis maintenance utk bipolar dan epilepsy 100 mg/hari, dlm praktek 200 – 1800 mg/hari, dianjurkan tdk lebih dari 1600mg/hr.

Penggunaan plg sering pd ps bipolar yang resisten thdp Li dan As valproat,bias menggantikan atau ditambahkan pd pengobatan sebelumnya.

Penggunan pd kehamilan

CBZ dan antikonvulsan lainnya dpt melewati plasenta.

Lebih aman dari phenitoin  yg mengakibatkan malformasi  janin.CBZ jg sifat teratogenik.

Sekresi ASI 60 %.

ES dan toksisitas

ES sering ; dizziness,ataksia, clumsiness, sedasi, disartia, diplopia, mual, leucopenia ringan reversible, peningkatan tes fgs hati reversible.

ES jarang ; tremor, gg memori, kebingungan, perlambatan konduksi jtg, sekresi ADH inadekwat.

Toksik idiosinkrasi ; rash (urtikaria,pruritus,SSJ),  hepatitis, diskrasis darah (an aplastik, leucopenia, trombositopenia).

LAMOTRIGIN

Lamotrigine suatu phenilltriazine yg digunakan pd penanganan kejang parsial, memiliki efikasi utk penaganan mania , baik sebagai obat tunggal maupun obat kombinasi dgn  Lithium atau Valproat. Penilitian awal Lamotrigin mungkin efektif menangani siklus cepat dan pase depresi dari gg bipolar. Mekanisme kerja pada gg bipolar tidak diketehui. Pada tingkat seluler  Lamotrigine menghambat pelepasan dari as amino glutamate eksitasi, kmdian megeksitasi SSP dan scr invitro jg menghambat Ca chanel voltase rendah.

Penggunaan

Di mulai dgn doisis rendah 25 mg/hr, dosis harian dinaikkan 25 mg tiap 1 – 2 mgg utk mengurangi ES, diberikan dua kali sehari. Meskipun dosis harian tercatat pd laporan kasus sp 500 mg, secara  tipikal dosis maintence antara 100 – 200 mg/hr. Dosis lebih besar jika dikombinasi dgn CBZ (Enzym induksi) dan dosis lebih rendah dg VA(menghambat metabolism  Lmt).

Efek Samping

Umumnya ringan spt muncul rash, namun pernah ditemukan SSj yg fatal, resiko ini lebih tinggi pd anak daripada dewasa (KI ps umur dibawah 16 thn). ES lainya berupa skt kepala, gjl SSP (diplopia, ataksia, penglihatan kabur) dan mual muntah.Tdk ditemukan efek kognitif pd pemberian sp 4 mgg. Keamanan pd kehamilan blm diketahui.

GABAPENTIN

  Gabapenti (neurotin) suatu obt antiepileptic yg diindikasiksn utk terapi tambahan utk kejang parsial, Struktur mirif GABA meskipun tidak terikat pd reseptor GABA, bersifat GABAergik dgn meningkatakan level GABA otak. Mengobati gg bipolar pd mania akut dan sbg mood stabilizer termasuk siklus cepat. Juga utk gg ansieras meliputi gg panic dan fobia social.

Penggunaan

Dimulai dari dosis 300 mg pd malam hari dan dititrasi sp dosis harian 900 – 2400mg. Waktu paruh singkat  yaitu 5 jam. Ekskrei utuh di ginjal, dikurangi pd ps gg ginjal.

Efek Samping

Es ringan dapt ditoleransi, tdk ada ES yg serius. Keluhan sedasi, lemah, pusing, dan ataksia. Overaktivitas dan peningkatan berat badan, tdk ada kelainan hepar dan hematologic, tdk ada iteraksi obat.

TOPIRAMATE

Merupakan senyawa fruktopiranos yg di pakai utk terapi kejang parsial yg refrakter pd org dewasa. Digunakan jg utk gg mood refrakter. Tdk spt antikonvusan yg menambah BB, topiramate menurukan BB. Ropiramate meningkatkan transmisi GABAergik, memblok reseptor glutamate, menghambat anhidrase karbon memodulasi konduktan  Natrium.

Penggunaan

Dimulai 25 mg, dua kali sehari, dinaikkan setiap beberapa hari atau sekali seminggu 25 – 50 mg. Dosis harian dipakai 200 – 500 mg. 70% diekskresi dlm btk utuh. Wkt paruh 21 jam. Berinteraksi scr farmakologik dgn antikonvulsan lainya spt CBZ dan Valproat.

Efek samping

Somnolen (tbl stlh 1 – 2 mgg stlh pemakaian), kelelahan, gugup, pusing, ataksia dan kecemasan, penurunan BB, penurunan selera makan, mual, kesulitan berkonsentrasi dan perhatian, parastesia dan peningkatan  resiko batu ginjal.

KLONAZEPAM

Merupakan benzodiazepine kuat yg baru2 ini tlh disetujui olh FDA utk pengobatan gg panic , sering dipakai utk ansialitik tapi tergolong antikonvulsan terutama utk epiepsi anak. Pemakaian utk kejang meliputi :

·         Kejang petit mal

·         Kejang tdk khas

·         Spasme infantile

·         Kejang mioklonik

·         Kejang parsial komplek

Penggunaan antikonvuklsan doisis tinggi , dihubungkan dgn efek samping sedative, perkembangan toleransi, eksitasi paradoksal, menginduksi gjl mirip psikotokik.

Terbukti efektif pd  dosis yg rendah (1 – 3 mg/hr) pd pengobatan panic dgn ES minimal.Spt BZD sedative aman dan efektif  jika kombinasi dagn Li dan AP dlm pengobatan mania akut atau psikotik akut  lainnya. Bersifat antimanik spesifik, blm ada bkt yg kuat.

TIAGABIN

Meruoakan derivate as nipecotik sbg terapi tambahan utk kejang parsial. meka nisme kerja tdk jelas, scr invitro menghambat reuptke glial pd GABA. Berpotensi sbg efek antipsikotik atau mood stabilizer.Pd epilepsy dimulai 4mg/hr dan ditingkatkan tiap minggu dgn 4 mg/hr sp dosis maksimal 56 mg/hr. ES meliputi pusing, somnolen, gugup, dan tremor. Dosis pd gg bipolar biasanya antara 8 – 12 mg/hr.CBZ meningkatkan metabolism tiagabin, Valproat meningkatkan lkadar tiagabine bebas.

SUPLEMEN MAKANAN

As lemak omega-3  diduga berperan pd mood stabilizer. Kombinasi dua as omega-3 dosis tinggi (9,6 g/hr) dpt mencegah episode akut  ps bipolar yang tlh diobati selama 4 bulan.